Du er byttet! 19 år efter Metroid Fusion fejrer Metroid Dread den intergalaktiske dusørjæger Samus Arans tilbagevenden til hjertet af en fjendtlig planet. Iklædt en elegant rustning, der er i stand til at udfolde et dødbringende arsenal, sendes Samus i første omgang dybt ind i planeten ZDR på en rekognosceringsmission. Da missionen går galt, skal du flygte og nå overfladen.