Rambo (Sylvester Stallone) lever nu et afsondret liv i et buddhistisk kloster i Thailand. Da Rambos tidligere kommandør, oberst Trautman (Richard Crenna), beder om hans hjælp med en tophemmelig mission i Afghanistan, afviser Rambo. Trautman bliver kidnappet under operationen af den russiske oberst Zaysen (Marc De Jonge). Rambo lancerer en redningsmission, allierer sig med Mujahedeen-oprørerne og får deres hjælp i forsøget på at redde Trautman fra Zaysen.