I Layton-familien er det en del af familien at løse gåder! Professor Hershel Layton er forsvundet, og derfor indtager hans datter Katrielle, en kvik og livlig ung kvinde med et talent for at afdække sandheden, selv når sporene er spinkle, en central rolle. Hun får med sig på sine eventyr en række farverige karakterer, herunder Oliver Marchence, en ung studerende, der fungerer som hendes assistent, og Sherl, en talende hund, der starter som Katrielles første klient og hurtigt bliver hendes loyale ledsager.