ROBERT DOWNEY JR. spiller manden, der kunne tale med dyr: Dolittle. Efter tabet af sin kone isolerer han sig på sin herregård, men tvinges ud på et episk eventyr, da dronningen bliver alvorligt syg. På sin jagt efter en kur får Dolittle hjælp fra sine dyrevenner – Chee-Chee (Oscar®-vinder†† RAMI MALEK), den nervøse, selvbevidste gorilla; Dab-Dab (Oscar®-vinder* OCTAVIA SPENCER), den energiske and med kyllingehjerne; den kyniske, neurotiske struds Plimpton (KUMAIL NANJIANI) i duo med den kølige isbjørn Yoshi (JOHN CENA) og den enerådige papegøje Polynesia (Oscar®-vinder‡ EMMA THOMPSON).