Det er bare så fedt at være Spider-Man (Andrew Garfield). For Peter Parker er der ikke noget, der kan måle sig med at svinge sig rundt mellem skyskraberne, og han nyder at være helten og at være sammen med Gwen (Emma Stone). Men det er nu heller ikke altid lige nemt at være Spider-Man, for han er den eneste, som kan beskytte New Yorks indbyggere mod de formidable skurke, der truer byen. Da Electro (Jamie Foxx) dukker op, står Peter over for en modstander, der er mere magtfuld end ham selv. Og da Peters gamle ven Harry Osborn (Dane DeHaan) vender tilbage, indser han, at alle hans fjender har én ting til fælles: OsCorp.