"Kill the Irishman" er den sande historien om Danny Greene, den frygtløse, stolte og ondskabsfulde amerikanske forbryder med irske rødder, som tog kampen op mod den italienske maffian i 70-ernes Cleveland. Helvede bryder løs, når den overlegne, karismatiske, legendariske og svært tilgængelige forbryder starter en bandekrig, hvor utallige maffiamedlemmer slås ned. Det leder til et ophør af maffian, ikke bare i Cleveland, men også i Milwaukee, Kansas City og Los Angeles samt flere andre byer overalt i USA.