Los Angeles 2028. Hotel Artemis er et hemmeligt og eksklusivt hospital for kriminelle medlemmer. Oversygeplejersken Jean Thomas (Jodie Foster) har styret stedet i 22 år og har uden problemer behandlet mordere, tyve og gangstere i en topmoderne skadestue med de nyeste behandlingsmetoder. Udenfor ordensmagtens radar ankommer nogle af verdens farligste kriminelle og indtil nu har de overholdt Hotel Artemis’ regler om ikke at myrde andre patienter indenfor murerne. Men en nat bliver ALLE regler droppet, da den berygtede bandeleder, The Wolf King aka Niagara (Jeff Goldblum), ankommer til hotellet efter et likvideringsforsøg. En anden patient er nemlig ankommet med The Wolf Kings stjålne diamanter og pludselig er byens sikreste sted for kriminelle blevet det farligste sted i USA.