I den sydlige del af Boston i 1970'erne overtaler FBI-agenten John Connolly (Joel Edgerton) den irske gangster James “Whitey” Bulger (Johnny Depp) til at samarbejde med FBI for at uskadeliggøre deres fælles fjende: den italienske mafia. Black Mass fortæller historien om denne mildest talt uheldige alliance, der kom fuldstændig ud af kontrol og gjorde det muligt for Bulger at undgå lovens lange arm. Det gav ham så megen magt, at han blev en af de mest berygtede gangstere i USA's historie.