Professor Andersen er 55 år og bor alene på Skillebekk i Oslo. Idet romanen åpner feirer han jul for seg selv i tråd med de skikker som gjelder for en norsk julaften, noe han blir stående ved vinduet og reflektere over en stund. Slik blir han vitne til et mord på den andre siden av gaten. En ung kvinne blir kvalt, og professoren ser både henne og morderen tydelig gjennom vinduet, men han får seg ikke til å melde fra om hendelsen.

"Professor Andersens natt" åpner med et klassisk krimsujett, men Solstad bryter med sjangerforventningene, og skaper slik en slags antikriminalroman. Den ateistiske professor Anderssen opplever at det blir umulig å forholde seg til det han har sett, uten samtidig å forholde seg til spørsmålene om Guds påbud. Dermed introduseres de store dilemmaene ved hele vår kultur, sentrert rundt vårt forhold til mordet.

I 2012 ble "Professor Andersens natt" nominert til den prestisjefylte litteraturprisen Independent Foreign Fiction Prize i Storbritannia.