Hollywood, 1947.Eddie Valiant (Bob Hoskins), en smålig privatdetektiv, er blevet hyret til at finde beviser for, at Marvin Acme, en rigmand i jokebranchen og ejer af Toontown, forfølger Jessica Rabbit, en femme fatale og hustru til tegnefilmsstjernen Roger Rabbit.Da Acme findes myrdet, peger alle beviser på Roger, og den ondskabsfulde og ambitiøse dommer Doom (Christopher Lloyd) er fast besluttet på at dømme ham for enhver pris.Roger trygler Valiant om at hjælpe ham med at finde den virkelige gerningsmand, men sagen bliver mere og mere kompliceret, da Eddie opdager skandale efter skandale, der afslører, at selve Toontowns eksistens er i fare.