Resident Evil 2 er et survival horror-spil med samme grundlæggende gameplay-mekanik som forgængeren Resident Evil. Spilleren udforsker en fiktiv by, mens han løser gåder og bekæmper monstre. Spillets to hovedpersoner kan være udstyret med skydevåben, men den begrænsede ammunition tilføjer et taktisk element til våbenbrugen. På statusskærmen kan spilleren tjekke hovedpersonernes tilstand, bruge medicin til at helbrede deres sår og tildele våben.