Handy Smurf har skabt en revolutionerende opfindelse: Smurfomix! Men der mangler et vigtigt ingrediens, den grønne sten, som er i Gargamels grådige kløer. Så Smurf Handy og hans team påbegynder en mission for at hente den berømte sten fra Gargamels laboratorium, men en fatal fejltrin får den til at eksplodere, og dens fragmenter spredes over hele den forbandede jord. Ud over at frigive sine utrolige kræfter til at kopiere og nedbryde materie, har den grønne sten frigivet den onde Stolas, en ny orden, der er fast besluttet på at skabe et terrorregime. Et hold på 4 Smurfer skal på eventyr gennem flere teleportere for at finde fragmenterne af den grønne sten og sætte dem sammen igen, før den kaster verden ud i kaos.